Eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, receptores hormonales positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia ni radioterapia, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, hormone receptor positive, HER2 negative, not eligible for chemotherapy or radiotherapy, without visceral disease and without previous endocrine treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes adultos con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. El subtipo de cáncer de mama más frecuente es aquel que expresa receptores hormonales (RH), y no expresa el oncogen receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés). En Perú, dos estudios (uno realizado en Lima entre el 2015 y el 2017 y otro en Arequipa entre el 2009 y el 2012) reportaron prevalencias del 40.2 % y 37.5 % de este subtipo de cáncer. El cáncer de mama metastásico sigue considerándose como una enfermedad incurable; sin embargo, se han desarrollado tratamientos que permiten mejorar la sobrevida del paciente, aliviar los síntomas y mejorar o mantener la calidad de vida, como la terapia endocrina. Las terapias endocrinas pueden actuar reduciendo el estrógeno, como la terapia con anastrozol o exemestano, o afectando directamente al receptor de estrógeno, como la terapia con fulvestrant. En EsSalud se cuenta con alternativas de terapia endocrina, como anastrozol y exemestano, para el tratamiento de pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama RH positivo. No obstante, algunos especialistas consideran que fulvestrant podría ser de mayor beneficio para los pacientes. Así, el objetivo del presente dictamen preliminar es evaluar la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivo, HER2 negativo, sin enfermedad visceral, sin tratamiento endocrino previo y no tributario de quimioterapia y radioterapia, por toxicidad. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. Para ello se revisaron las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y National Committee for Health Technology Incorporation (CONITEC por sus siglas en portugués). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la EMA, y FDA. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.  En la búsqueda de la literatura científica se identificaron dos GPC (NCCN 2021; Burstein et al. 2021), dos ETS (CADTH 2018; NICE 2018) y el ECA FALCON de fase III que representa el estudio pivotal de fulvestrant (J. F. R. Robertson et al. 2016).  Las GPC de ASCO y de la NCCN difirieron en sus recomendaciones sobre el uso de fulvestrant; pero coinciden en recomendar el uso de anastrozol o exemestano. La NCCN recomendó el uso de fulvestrant, así como de anastrozol o exemestano, en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, sin crisis visceral y sin terapia endocrina previa. En cambio, ASCO recomendó únicamente el uso de anastrozol o exemestano, sin mencionar a fulvestrant como una opción de tratamiento, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH positivo. Las ETS de CADTH y NICE brindaron recomendaciones diferentes sobre el uso de fulvestrant; pero coincidieron en señalar que la terapia con fulvestrant no sería costo-efectiva porque existe incertidumbre sobre su efecto en la SG del paciente. CADTH aprobó el uso de fulvestrant condicionado a un descuento confidencial en el precio de este medicamento, mientras que la ETS de NICE decidió no recomendar el uso de fulvestrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. El ECA FALCON comparó el uso de fulvestrant versus anastrozol en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, RH positivo, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo; considerando pacientes sin crisis visceral (40 %) y pacientes que no habían recibido ni quimioterapia ni radioterapia (cerca del 80 %). Este estudio no reportó diferencias en la calidad de vida, la SG o la incidencia de EAS entre los grupos de estudio. Dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con opciones de tratamiento, como anastrozol y exemestano, para el manejo de pacientes con cáncer de mama metastásico, que también son recomendadas por las GPC internacionales para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en pacientes post menopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.

Eficacia y seguridad de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, rh positivo, HER2 negativo y progresión de la enfermedad después del uso de un inhibidor de aromatasa / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal women with metastatic, rh-positive, HER2-negative breast cancer and disease progression after use of an aromatase inhibitor

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de SG hasta los 5 años es de aproximadamente 27 %.  En EsSalud, las pacientes posmenopáusicas con CMM, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo y cuya enfermedad progresa después del uso de terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa (IA) son generalmente tratadas con otro IA. Sin embargo, algunos especialistas han señalado que el uso de fulvestrant ofrece un mejor perfil de eficacia y seguridad. Por este motivo, el IETSI recibió una solicitud de evaluación de fulvestrant como una alternativa de tratamiento al uso de un IA. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant 500 mg (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. En el contexto de primera línea para la enfermedad avanzada, la GPC de ESMO recomendó indistintamente el uso de monoterapia con fulvestrant o los IA; mientras que NCCN realizó una recomendación más fuerte para el tratamiento con monoterapia con fulvestrant respecto a los IA. En el contexto de segunda línea para la enfermedad avanzada, las GPC de ESMO y NCCN recomendaron el uso de fulvestrant o IA, sin preferencias entre uno u otro. No hubo recomendaciones específicas para la población con progresión a un IA. La evidencia disponible respecto a la pregunta PICO del presente dictamen no permite determinar un beneficio adicional con fulvestrant 500 mg en comparación con los IA. Los resultados de dos meta-análisis en red que compararon fulvestrant 500 mg versus los IA en mujeres posmenopáusicas, con CMM, RH positivo y tratamiento endocrino previo mostraron ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la SLP, la SG, los EA de grado 3 o 4 y la discontinuación debido a EA; sin embargo, la heterogeneidad de las poblaciones de los estudios incluidos afecta la validez de estos resultados. Aunque un estudio observacional reportó una mejor SLP con fulvestrant 500 mg (respecto a exemestano) en pacientes posmenopáusicas, con CMM, RH positivo, HER2 negativo, que progresaron durante la terapia adyuvante con IA no esteroideos, la calidad de la evidencia fue baja y los efectos reportados en la SLP no fueron clínicamente relevantes en términos de capacidad predictiva sobre la SG. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a fulvestrant 500 mg, en comparación con anastrozol o exemestano, la aprobación de uso de fulvestrant en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; considerando la disponibilidad de tratamientos eficaces, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (i.e. anastrozol y exemestano). Estos medicamentos se recomiendan en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA.

Eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH-Positivo YyHER2-Negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of ribociclib plus fulvestrant in postmenopausal women with HR-positive and HER2-negative metastatic breast cancer, treatment-naïve or on a prior line of endocrine therapy for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de sobrevida global hasta los 5 años es de aproximadamente 27%. Los tipos de medicamentos que se usan para el CMM dependen del estado menopáusico de la paciente, del estado del receptor hormonal (RH) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) del cáncer. En el contexto de EsSalud, las mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo, HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica, a menudo se tratan con un inhibidor de la aromatasa (anastrozol o exemestano). El IETSI-EsSalud recibió una solicitud de evaluación de ribociclib más fulvestrant como una alternativa terapéutica al uso de inhibidores de la aromatasa, argumentándose una potencial prolongación de la sobrevida global de los pacientes, junto con un perfil de seguridad aceptable. Al respecto, el IETSI-EsSalud consideró que existe la necesidad de terapias nuevas y efectivas para los pacientes con CMM que proporcionen mejoras en la sobrevida global del paciente, tengan perfiles de toxicidad más favorables y mejoren la calidad de vida. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y exemestano, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. La evidencia clave para evaluar el uso de ribociclib en combinación con fulvestrant en la población de interés proviene de MONALEESA-3, un ECA de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. El estudio MONALEESA-3 tuvo la limitación de no responder directamente a la pregunta PICO de interés, ya que evaluó el uso de ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant solo, y no versus el comparador de interés del presente dictamen (anastrozol o exemestano). Cabe señalar que el uso de fulvestrant como monoterapia no está aprobado en EsSalud porque no se ha demostrado que sea diferente del exemestano, en términos de calidad de vida y eventos adversos en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y tratamiento endocrino previo, y no hay evidencia que permita generar conclusiones definitivas respecto a la sobrevida global (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016). Los resultados de MONALESSA-3 no permiten determinar un beneficio neto con ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant más placebo por las siguientes razones: i) los resultados disponibles de SG son aún preliminares (corresponden a análisis interinos) y requieren de un mayor seguimiento (resultados del análisis final de SG) para determinar si realmente existe un beneficio en la prolongación de la vida de los pacientes, más aun en vista de una modesta reducción en el riesgo de mortalidad y una gran incertidumbre en las estimaciones reportadas (amplio intervalo de confianza, con valores cercanos al valor de la no diferencia), ii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant no mejora la calidad de vida de los pacientes y, iii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant aumenta significativamente el riesgo de EA serios y discontinuación debido a EA asociados a la medicación. Debido a la incertidumbre en la relación de riesgo-beneficio con ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y/o exemestano, dada principalmente por la ausencia de evidencia que responda directamente a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen, la aprobación de uso de ribociclib más fulvestrant no sería una decisión costo-oportuna; dada la disponibilidad de tratamientos efectivos, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (anastrozol y exemestano), los cuales son recomendados en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica.

Everolimo para tratamento do câncer de mama avançado na pós-menopausa / Everolimo for treatment of advanced postmenopausal breast cancer

Tecnologia: Everolimo (Afinitor®). Indicação: Câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa, receptor hormonal positivo, HER2 negativo, após terapia endócrina prévia, em combinação com um inibidor da aromatase. Demandante: Novartis Biociências SA. Contexto: O câncer da mama é o tipo de câncer mais incidente nas mulheres em todo o mundo. No Brasil a estimativa do INCA para 2012 foi de 52.680 novos casos (incidência). A prevalência do câncer de mama no Brasil é de 0,22%. Assim, temos atualmente 222.249 casos no país (prevalência). Destes, 4.644 seriam pacientes na pós-menopausa (62,8%), receptor hormonal positivo e HER-2 negativo (60,5%) e com câncer avançado estágio IV (5,5%). Após terapia primeira linha em fase metastática, cerca de 95% das pacientes apresentarão progressão da doença. A partir daí, o demandante estimou a população de 4.412 pacientes do sexo feminino, pós-menopáusicas, com câncer de mama avançado RH positivo e HER-2 negativo, após progressão a hormonioterapia de primeira linha em todo o Brasil. Importante destacar que a sobrevida em 5 anos, considerando somente pacientes em estádio avançado (estágio IV), chega a apenas 13% - 15%. Pergunta: O uso do e verolimo é eficaz, seguro e custo- efetivo em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado em combinação com um inibidor da aromatase, após terapia endócrina prévia, quando comparado ao exemestano em monoterapia? Evidências científicas: O demandante apresentou 6 estudos, porém destes só 3 foram considerados na análise: um estudo clínico fase II sobre dose, o único ensaio clínico fase III sobre o tema - o estudo BOLERO - 2 e uma análise post-hoc do BOLERO - 2 que avaliou qualidade de vida. O estudo de fase III foi multicêntrico e randomizado com pacientes com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, HER-2 negativo, refratárias a inibidores da aromatase não-esteroidais, comparando a adição de everolimo à terapia hormonal com exemestano versus exemestano em monoterapia. A sobrevida livre de progressão foi de 6,9 meses para o grupo everolimo mais exemestano versus 2,8 meses para o grupo placebo mais exemestano (HR 0,43; IC 95% 0,35 a 0,54; p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na sobrevida global e no status de qualidade de vida. Avaliação econômica: Foi apresentado um modelo de custo- efetividade baseado num modelo de Markov. A razão de custo efetividade incremental foi de R$ 71.484.63 por ano de vida ganho na perspectiva do SUS, e de R$ 66.907,58 por ano de vida ganho na perspectiva da sociedade. Avaliação de Impacto Orçamentário: No primeiro ano o gasto estimado foi de R$ 101.899.786, e de R$ 576.326.638 para os próximos 5 anos. Recomendação: A CONITEC não recomendou a incorporação do medicamento everolimo para câncer de mama considerando que há apenas um estudo clínico, pequena magnitude do efeito primário - 4 meses de sobrevida livre de progressão, sem efeitos em sobrevida global, alto impacto orçamentário e alta relação de custo-efetividade incremental.

Denosumab versus bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas / Denosumab versus bisphosphonates for the treatment of osteoporosis in post-menopausal Womenw

INTRODUCCIÓN: La osteoporosis (OP) es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura, lo que implica un aumento en el riesgo de fracturas. Se estima que existen alrededor de 200 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial y que ocurren 1,5 millones de fracturas anuales por esta causa. Respecto al tratamiento, se recomienda indicar suplementos de calcio y vitamina D, así como fármacos antirresortivos como bifosfonatos, terapia de reemplazo hormonal y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Otros medicamentos disponibles son los análogos de la hormona paratiroidea y el ranelato de estroncio; el denosumab constituye una nueva opción terapéutica. TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANK ligando (RANKL), el cual es esencial para la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Ha sido aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Se administra en forma subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del denosumab en comparación con bifosfonatos para disminuir el riesgo de fracturas por osteoporosis post menopáusica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta análisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontraron estudios comparativos entre denosumab y bifosfonatos que evalúen como resultado primario la disminución del riesgo de fracturas. Se incluyeron cinco meta- análisis, un ECA que compara denosumab con placebo, dos GCP y cuatro Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias. El único meta-análisis directo fue publicado en el 2012 y comparó denosumab con alendronato; el mismo incluyó cuatro ECAs con 1.942 mujeres post menopáusicas. Tres de estos cuatro ECAs evaluaron disminución del riesgo de fracturas como objetivo secundario, no encontrándose diferencias significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC 95%, 0,84-2,40). Cuatro meta-análisis indirectos analizaron diferentes drogas para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Uno de ellos, publicado en el 2013, incluyó 34 estudios, y mostró superioridad del denosumab comparado con alendronato y con risedronato en la disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales con un RR: 0,58 (IC 95%, 0,42- 0,79) y RR: 0,53 (IC 95%, 0,38- 0,73) respectivamente; no encontrándose diferencias significativas con el ácido zoledrónico, ni con etidronato. Con respecto a las fracturas no vertebrales y de cadera no se encontraron diferencias significativas entre denosumab y cada uno de los bifosfonatos mencionados. Otro estudio publicado en el mismo año, incluyó 31.393 mujeres post-menopáusicas y evaluó la aparición de nuevas fracturas vertebrales. Se observó un riesgo mayor en los pacientes tratados con alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC 95%: 1,17-2,27), así como en los tratados con risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC 95%: 1,29-2,63). En 2012, un meta análisis que incluyó 139.647 pacientes (86% mujeres) no encontró diferencias entre denosumab y bisfosfonatos en la disminución del riesgo de fracturas de ningún tipo, por osteoporosis post menopáusica. En 2011, un meta análisis que incluyó 59.209 mujeres post menopáusicas, mostró superioridad del denosumab con respecto al alendronato y risedronato en la prevención de fracturas vertebrales con un OR: (0,63, IC 95%, 0,38- 0,97) y OR: 0,53(IC 95%, 0,32- 0,82), respectivamente; no hallándose diferencias al compararlo con etidronato, ibandronato y ácido zoledrónico; tampoco se obtuvieron diferencias en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera con respecto a los bifosfonatos analizados. Un ECA que incluyó 7.868 pacientes seguidos por tres años, comparó denosumab con placebo, observándose una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales (OR: 0,32; IC95%, 0,26-0,41), de cadera (OR: 0,60; IC95%, 0,37-0,97) y no vertebrales (OR: 0,80IC95%: 0,67-0,95) en el grupo tratado con denosumab. Las GPC de la Asociación Médica de Columbia del 2011 consideran que no hay información suficiente para evaluar su superioridad con respecto a alendronato. Una GPC del 2010 de la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el denosumab como una de las drogas de primera línea de tratamiento. Diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias recomiendan la utilización de denosumab en mujeres post menopáusicas con un riesgo aumentado de fracturas que no pueden cumplir con el tratamiento con bifosfonatos orales, tienen contraindicación, o intolerancia a los mismos. Respecto de las políticas de cobertura, tres financiadores de E.E. U.U, cubren denosumab en pacientes con osteoporosis post menopáusica con falla, contraindicación o intolerancia a bifosfonatos. No se encontraron Evaluaciones Económicas de denosumab en Argentina; el precio actual de una jeringa pre-llenada es de $2163,10. (Pesos Argentinos, Mayo 2013). CONCLUSIONES: No existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridad del denosumab respecto a los bifosfonatos, en el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Su indicación estaría limitada a los casos con alto riesgo de fractura, (según criterios específicos) e intolerancia, contraindicación o falla al tratamiento con bifosfonatos.(AU)

INTRODUCTION: Osteoporosis (OP) is a disease characterized by a decrease in bone mass and impairment of the bone micro-architecture resulting in an increased fracture risk. It is estimated that there are approximately 200 million people affected by this disease worldwide and there are approximately 1.5 million fractures due to this cause. As regards treatment, it is recommended to indicate calcium and vitamin D supplements as well as anti-resorptive drugs such as bisphosphonates, hormone replacement therapy and selective estrogen-receptor modulators. Other available drugs include the parathyroid hormone analogs and the strontium ranelate; denosumab becomes a new therapeutic choice. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody that binds with good affinity and specificity to the RANK ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, activation and survival. It has been approved by the FDA, EMA and ANMAT for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women at high risk of fractures. It is administered subcutaneously at 60 mg doses every 6 months. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect for denosumab versus bisphosphonates in decreasing the risk of fractures due to post- menopausal osteoporosis. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, meta-analyses, controlled randomized clinical trials (RCTs), health technology assessments and economic evaluations, clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies from other health systems. RESULTS: No studies comparing denosumab and bisphosphonates which assessed the decrease in fracture risk as primary outcome have been found. Five meta-analyses, one RCT comparing denosumab versus placebo, two CPG and four Health Technology Assessments were found. The only direct meta-analysis found was published in 2012 and compared denosumab with alendronate; it included four RCTs with 1,942 post- menopausal women. Three out of these four RCTs assessed the decrease in fracture risks as secondary objective; no significant differences have been found between both drugs (OR: 1.42; 95% CI 0.84 ­ -2.40). Four indirect meta-analyses analyzed different drugs for the treatment of post-menopausal osteoporosis. One of them, published in 2013, included 34 studies and showed superiority of denosumab compared with alendronate and with risedronate in decreasing the risk of new vertebral fractures with a RR: 0.58 (95% CI, 0.42- 0.79) and RR: 0.53 (95% CI, 0.38- 0.73) respectively; no significant differences were found versus zoledronic acid or etidronate. As regards non-vertebral and hip fractures, no significant differences have been found between denosumab and each of the above mentioned bisphosphonates. Another study published in the same year included 31,393 post-menopausal women and assessed the appearance of new vertebral fractures. A higher risk was observed in patients treated with alendronate versus denosumab (OR: 1.6 95% CI: 1.17- 2.27), as well as in those treated with risedronate versus denosumab (OR: 1.84 95% CI: 1.29- 2.63). In 2012, one meta-analysis that included 139,647 patients (86% women) did not find differences between denosumab and bisphosphonates in decreasing the fracture risk of any kind, due to post-menopausal osteoporosis. In 2011, one meta-analysis including 59,209 post-menopausal women, showed the superiority of denosumab over alendronate and risedronate in preventing vertebra l fractures with an OR: (0.63, 95% CI, 0.38- 0.97) and OR: 0.53(95% CI, 0.32- 0.82), respectively; no differences have been found when comparing it with etidronate, ibandronate and zoledronic acid. There were not differences in reducing the risk of non vertebral and hip fractures when compared with the analyzed bisphosphonates either. One RCT including 7,868 patients who were followed up for three years, compared denosumab with placebo and showed a significant decrease in the risk of vertebral (OR: 0.32; 95% CI, 0.26-0.41), hip (OR: 0.60; 95% CI, 0.37-0.97), and non-vertebral fractures (OR: 0,80 95% CI: 0.67-0.95) in the denosumab-treated group. The 2011 Columbia Medical Association's CPG considered there is not enough information to assess its superiority over alendronate. A 2010 American Endocrinology Society's CPG recommends denosumab as one of the first-line treatment drugs. Different health technology assessment agencies recommend the use of denosumab in post-menopausal women at increased risk of fractures who cannot follow oral bisphosphonate treatment; they have contraindications or intolerance to them. As regards coverage policies, three U.S. health sponsors cover denosumab in patients with post-menopausal osteoporosis with failure, contraindication or intolerance to bisphosphonates. No Economic Evaluation has been found in Argentina. The current cost of a pre-filled syringe is $2,163.10. (Argentine pesos, May 2013). CONCLUSIONS: There is not enough comparative evidence to indicate the superiority of denosumab over bisphosphonates in the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its indication would be limited to those cases at high risk of fracture (according to specific criteria) and intolerance, contraindication or failure to bisphosphonate treatment.(AU)

INTRODUÇÃO: A osteoporose (OP) é uma doença caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração de sua micro arquitetura, o que implica um aumento no risco de fraturas. Estima-se que existem em torno de 200 milhões de pessoas afetadas por essa doença a nível mundial e ocorrem 1,5 milhões de fraturas anuais por essa causa. Em relação ao tratamento, recomenda-se indicar suplementos de cálcio e vitamina D, assim como fármacos anti-reabsortivos como bifosfonatos, terapia de substituição hormonal e moduladores seletivos dos receptores estrogênicos. Outros medicamentos disponíveis são os análogos do hormônio paratireóideo e o ranelato de estrôncio, o denosumab constitui uma nova opção terapêutica. TECNOLOGIA: O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que se une com grande afinidade e especificidade ao RANK ligante (RANKL), o qual é essencial para a formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Foi aprovado por FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas. Se administra em forma subcutânea, em dose de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados as políticas de cobertura do denosumab comparado com bifosfonatos para diminuir o risco de fraturas por osteoporose pós-menopáusica. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Não se encontraram estudos comparativos entre denosumab e bifosfonatos que avaliem como resultado primário a diminuição do risco de fraturas. Incluíram-se cinco meta-análise, um ECA que compara denosumab com placebo, duas GPC e quatro avaliações de tecnologias em saúde. A única meta-análise direta foi publicada em 2012 e comparou denosumab com alendronato; a mesma incluiu quatro ECAs com 1.942 mulheres pós-menopáusicas. Três desses ECAs avaliaram diminuição do risco de fraturas como objetivo secundário, não encontrando- se diferenças significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC95% 0,84 a 2,40). Quatro meta-análises indiretas analisaram diferentes drogas para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Uma delas, publicada em 2013, incluiu 34 estudos e mostrou superioridade do denosumab comparado com alendronato e com risedronato na redução do risco de novas fraturas vertebrais com um RR: 0,58 (IC95% 0,42 a 0,79) e RR: 0,53 (IC95% 0,38 a 0,73) respectivamente; não se encontrando diferenças significativas com o ácido zoledrônico, nem com etidronato. Em relação às fraturas não vertebrais e de quadril não se encontraram diferenças significativas entre denosumab e cada um dos bifosfonatos mencionados. Outro estudo publicado no mesmo ano, inlcuiu 31.393 mulheres pós-menopáusicas e avaliou a aparição de novas fraturas vertebrais. Observou-se um risco maior nas pacientes tratadas com alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC95% 1,17 a 2,27), assim como não tratados com risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC95% 1,29 a 2,63). Em 2012, uma meta-análise que incluiu 139.647 pacientes (86% mulheres) não encontrou diferenças entre o denosumab e bifosfonatos na diminuição do risco de fraturas de nenhum tipo, por osteoporose pós-menopáusica. Em 2011, uma meta-análise que incluiu 59.209 mulheres pós-menopáusicas, mostrou superioridade do denosumab em relação ao alendronato e risendronato na prevenção de fraturas vertebrais com um OR 0,63 (IC95% 0,38 a 0,97) e OR 0,53 (IC95% 0,32 a 0,82), respectivamente; não encontrando diferenças ao compará-lo com etidronato, ibandronato e ácido zolendrôncio; tampouco se obtiveram diferenças na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril em relação aos bifosfonatos analisados. Um ECA que incluiu 7.868 pacientes, seguidos por três anos, comparou denosumab com placebo, observando uma diminuição significativa no risco de fraturas vertebrais (OR 0,32; IC95% 0,26 a 0,41), de quadril (OR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) e não vertebrais (OR 0,80; IC95% 0,67 a 0,95) no grupo tratado com denosumab. Os GPC da Associação Médica de Columbia de 2011 consideram que não há informação suficiente para avaliar a superioridade do denosumab em relação ao alendronato. Um GPC de 2010 da Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda o denosumab como uma das drogas de primeira linha de tratamento. Diferente agências de avaliação de tecnologias em saúde recomendam a utilização de denosumab em mulheres pós-menopáusicas com um risco aumentado de fraturas que não podem cumprir com o tratamento com bifosfonatos orais, têm contra-indicação ou intolerância aos mesmos. Em relação às políticas de cobertura, três financiadores de EE.UU. cobrem denosumab em pacientes com osteoporose pós-menopáusica com falha, contrapindicação ou intolerância a bifosfonatos. Não se encontraram avaliações econômicas de denosumab na Argentina; o preço atual de uma seringa pré-cheia é de $ 2.163,10 (pesos argentinos, maio/2013). CONCLUSÕES: Não existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridade do denosumab em relação aos bifosfonatos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Sua indicação estaria limitada aos casos com alto risco de fartura (segundo critérios específicos) e intolerância, contra-indicações ou falha ao tratamento com bifosfonatos.(AU)

Efectividad y seguridad de la terapia hormonal con inhibidores de aromatasa (anastrazol, letrozol, exemestane) en mujeres post menopáusicas con cáncer de mama temprano y localmente avanzado, receptor hormonal positivo / Effectiveness and safety of hormone therapy with aromatase inhibitors (anastrozole, letrozole, exemestane) in postmenopausal women with early and locally advanced breast cancer, hormone receptor positive

INTRODUCCIÓN: Anastrozole, Exemestano y Letrozole se emplean en hormonoterapia, para el cáncer de mama. Pertenecen al grupo de inhibidores de aromatasa, cuya acción consiste en bloquear la producción del estrógeno evitando el crecimiento celular, mediante la inhibición de las señales celulares hormonales necesarias para que éstas crezcan y se dividan. Se usan generalmente en mujeres que han iniciado la menopausia. Estas tecnologías cuentan con registro sanitario para la indicación. POBLACIÓN: Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano y localmente avanzado, receptor hormonal positivo. INTERVENCIÓN: Letrozol, exemestane y anastrazo. COMPARACIÓN: Terapias sistémicas hormonales (leuprolide, goserelina, tamoxifeno o megestrol acetato) o quimoterapia (antraciclinas más taxanos). RESULTADOS: Supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión, eventos adversos. CONCLUSIONES: Efectividad: -En mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano y localmente avanzado, los inhibidores de aromatasa no son superiores en efectividad al compararlos con quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos, en los desenlaces de tasa de respuesta patológica completa o supervivencia libre de progresión. -En pacientes pos menopáusicas con cáncer de mama temprano y localmente avanzado, receptor hormonal positivo, los inhibidores de aromatasa mostraron ser más efectivos que el tamoxifeno en el manejo prequirúrgico (neoadyuvante) de tumores hormonosensibles. -En mujeres premeno páusicas la terapia neoadyuvante con inhibidores de aromatasa comparada contra tamoxifeno más goserelina no es conclusiva. -En mujeres posmenopáusicas los inhibidores de aromatasa como terapia hormonal prequirúrgica (neoadyuvante) tienen mayor efectividad comparados contra tamoxifeno para los desenlaces de respuesta clínica global y respuesta tumoral. -No se reporta evidencia de comparación directa entre los tres inhibidores que permita establecer superioridad de alguno de ellos. Seguridad: los eventos adversos mayormente asociados con los inhibidores de aromatasa (anaztrazol, letrozol y exemestane) son: sofocos, sangrados vaginales, osteoporosis, dolores musculares y eventos tromboembólicos. Los inhibidores de aromatasa fueron bien tolerados en comparación con tamoxifeno que presenta mayor tasa de eventos tromboembólicos y sangrado vaginal, las diferencias son estadísticamente significativas. No se reporta evidencia de comparación directa entre los tres inhibidores. Costo-efectividad: Los inhibidores de aromatasa para cáncer de mama temprano en esquema switch, resultaron ser más costosos y efectivos para Colombia, con razón de costo-efectividad incremental de $7.440.245 por año de vida ganado y de $5.199.694 por año de vida ganado libre de enfermed.

Efectividad y seguridad de fulvestrant comparado con anastrazol y exemestane, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o recurrente, receptor hormonal positivo, con falla a la terapia hormonal con inhibidores de aromatasa / Effectiveness and safety of fulvestrant compared to anastrazole and exemestane in postmenopausal women with metastatic or recurrent breast cancer, hormone receptor positive, failure to hormone therapy with aromatase inhibitors

Título del reporte: Efectividad y seguridad de fulvestrant comparado con anastrazol y exemestane, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o recurrente, receptor hormonal positivo, con falla a la terapia hormonal con inhibidores de aromatasa. Información general de la tecnología: es una terapia hormonal, empleada en el cáncer de mama. Su acción consiste en disminuir la producción del estrógeno evitando el crecimiento celular. Se utiliza generalmente en mujeres que han iniciado la menopausia, luego de fallo a inhibidores de aromatasa como letrozole, anastrazole ó exemestano. La tecnología cuenta con registro sanitario para la indicación. Declaración de conflictos de intereses: el grupo desarrollador declaró los posibles conflictos de interés, siguiendo las recomendaciones de la Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Práctica Clínica de Colciencias y Ministerio de Salud y Protección Social. Ante un posible conflicto de interés invalidante de un miembro, este fue excluido de la discusión y de la recomendación relacionada con cada tecnología, por lo que se asume que el proceso de evaluación de cada tecnología y la construcción de cada recomendación, fueron desarrolladas de forma transparente e imparcial. Pregunta en formato PICO: en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o recurrente, receptor hormonal positivo, con falla a la terapia hormonal con inhibidores de aromatasa ¿cuál es la efectividad y seguridad de fulvestrant comparado con anastrazol y exemestane? Población: Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o recurrente, receptor hormonal positivo, con falla a la terapia hormonal con inhibidores de aromatasa. Intervención: Fulvestrant. Comparación: Anastrazol y exemestane. Resultados: Recurrencia, progresión a enfermedad avanzada, tiempo hasta progresión, tasa de respuesta objetiva, beneficio clínico, duración de la respuesta, eventos adversos. Conclusiones: -Efectividad: la terapia con fulvestrant o exemestane muestra un beneficio clínico similar en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o recurrente, receptor hormonal positivo, que previamente recibieron inhibidores de aromatasa no esteroideos. En mujeres con cáncer de mama metastásico o recurrente, luego de falla a inhibidores de aromatasa se recomienda considerar las opciones disponibles que incluyen otro inhibidor de aromatasa con mecanismo de acción diferente, fulvestrant y acetato de megestrol (recomendación fuerte, calidad de la evidencia alta). -Seguridad: no se describen diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre fulvestrant y exemestane. -Costo-efectividad: no se identificaron estudios de costo-efectividad para Colombia.(AU)